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Associazione di alti livelli di anticorpi anti-farmaco contro Atezolizumab con esiti clinici e risposte delle cellule T nei pazienti con carcinoma epatocellulare

La somministrazione di Atezolizumab ( Tecentriq ) potrebbe essere immunogenica e indurre risposte anticorpali antifarmaco ( ADA ) indesiderate. Ciò può interferire con le azioni mediate da Atezolizumab, influenzando la clearance del farmaco e la concentrazione sierica o inducendo la neutralizzazione degli anticorpi.

Sono state determinate le associazioni cliniche e immunologiche di livelli di anticorpi antifarmaco altamente elevati con esiti clinici dopo il trattamento con Atezolizumab / Bevacizumab ( Atezo/Bev ) nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato ( HCC ).

Uno studio di coorte ha arruolato in modo prospettico 174 pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato trattati con la combinazione Atezolizumab / Bevacizumab di prima linea ( coorte di scoperta: 61 pazienti da 1 Centro; coorte di convalida: 113 pazienti da 4 Centri ).

I livelli sierici di anticorpi antifarmaco al pretrattamento e a 3 settimane ( ciclo 2 giorno 1, C2D1 ) sono stati analizzati utilizzando dosaggi di immunoassorbimento enzimatico competitivo.
Inoltre, i campioni sono stati sottoposti ad analisi sierologiche e citofluorimetriche.
Complessivamente, la positività agli anticorpi antifarmaco è stata associata agli esiti del trattamento e alle funzioni delle cellule T.

Dopo aver escluso i pazienti con campioni inadeguati, perdita al follow-up o ritiro del consenso, 132 pazienti ( coorte di scoperta: 50 pazienti; 41 uomini, 82.0%; età mediana, 61 anni; coorte di convalida: 82 pazienti; 70 uomini, 85.4%; età mediana, 61 anni ) sono stati analizzati e sono state identificate risposte anticorpali antifarmaco robuste ( superiori o uguali a 1.000 ng/ml ) a C2D1 in 23 pazienti ( 17.4% ).

I pazienti con malattia progressiva hanno mostrato livelli di anticorpi antifarmaco più elevati ( mediana, 65.2 ng/ml ) a C2D1 rispetto ai responder ( mediana, 0 ng/ml ).

In entrambe le coorti di scoperta e validazione, i pazienti con alti livelli di anticorpi antifarmaco a C2D1 sono stati associati a un tasso di risposta ridotto ( coorte di scoperta: 34% vs 11%; coorte di convalida: 29% vs 7% ) e a peggiore sopravvivenza libera da progressione ( coorte di scoperta: hazard ratio HR, 2.84; P=0.005; coorte di convalida: HR, 2.52; P=0.006 ) e sopravvivenza globale ( coorte di scoperta: HR, 3.30; P=0.003; coorte di validazione: HR, 5.81; P=0.001 ) con la combinazione Atezolizumab / Bevacizumab rispetto a quelli con bassi livelli di anticorpi antifarmaco.

Nella regressione multivariata di Cox, l'implicazione clinica di alti livelli di anticorpi anti-farmaco è rimasta anche dopo l'aggiustamento per vari fattori confondenti ed è stata più significativa a 1.000 ng/ml o superiore.

Rispetto ai pazienti con bassi livelli di anticorpi antifarmaco, i pazienti con alti livelli di anticorpi antifarmaco hanno mostrato concentrazioni sieriche ridotte di Atezolizumab, alterata proliferazione delle cellule T CD8-positive e riduzione dell'interferone-gamma e del fattore di necrosi tumorale-alfa delle cellule T CD8-positive rispetto ai pazienti con bassi livelli di anticorpi anti-farmaco.

Questo studio di coorte ha rilevato che livelli molto elevati di anticorpi anti-farmaco a C2D1 possono essere associati a esiti clinici sfavorevoli nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato trattati con Atezolizumab / Bevacizumab.
Livelli elevati di anticorpi anti-farmaco possono ridurre l'esposizione ad Atezolizumab e attenuare l'efficacia antitumorale del farmaco. ( Xagena2022 )

Kim C et al, JAMA Oncol 2022; 8: 1825-1829

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